了解PD-1与PD-L1，振你更好读懂免疫治疗

程序适度死亡介导-1（PD-1）是关键的特异适度检查点，通过与两个配体PD-L1和PD-L2的效用而减缓T细胞核的再生及细胞核位点的造成，在保有RX-的外周特异适度耐受上发挥至关关键的效用。细胞核通过表述的PD-L1与PD-1建构，借助于特异适度逃逸。国际上，依靠外用PD-1／PD-L1 的单克隆外用体阻断PD-1/PD-L1瞬时自营，在多种实体糙中看出出卓越的外用。为愿意广大临床医生更深刻的理解PD-1/ PD-L1他汀的效用机理，以下将简略梳理PD-1/ PD-L1酶的构件、两者相互效用系统以及冲击PD-L1表述的因素。张云香副教授，副外科医生，硕士深入研究生老师，济南东村国民医院病症科所长、济南东村精准病症病人中心所长，中华医学术委员但会病症支部细胞核学分组副主委，中华医学术委员但会济南东村病症学术委员但会细胞核学分组副主委，济南东村病症学术委员但会分子但会病症学分组副分组长，济南东村外用癌协但会病症支部青年副所长副主委，潍坊医学术委员但会病症支部所长副主委，济南东村病症质控中心所长，济南东村外用癌协但会病症支部所长副主委，中国深入研究型医院学术委员但会分子但会病人专业副主委但会副主委，中国人种药学学术委员但会精准医学支部理事，济南东村疼痛深入研究但会神经病症和分子但会病症专业副主委但会副主委。学术名次：收尾及请来省重点项目学术研究2项，收尾及请来东村科技演进计划学术研究3项，进行省及东村科技演进计划学术研究6项。曾获取济南东村科技研究成果二等成就奖、创造适度研究成果三等成就奖、济南东村教育厅教学研究成果成就奖、济南东村科技研究成果1等成就奖、2等成就奖、3等成就奖。以第一作者在国家级及核心期刊发表研究研究成果30余篇，SCI研究研究成果7篇，主编着作1部，编辑着作2部。PD-1和PD-L1的构件PD-1属于CD28家族成员，是由288个分组合成的Ⅰ型跨膜糖酶，它的构件主要仅限于胞外特异适度球酶超家族构件域、由22个分组合成的茎干的区、聚合的跨膜的区以及约95个肽键分组合成的胞内的区。胞内的区尾部有2个独立的半胱氨酸肽键，N端的半胱氨酸肽键进行看成一个特异适度介导半胱氨酸减缓基序（immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM），C端半胱氨酸肽键则进行看成一个特异适度介导半胱氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine based switch motif ，ITSM）。人PD-1他汀由地处2号染色体上的Pdcd1适度状编码。PD-L1酶是由290个分组合成的Ⅰ型跨膜酶，在人体内，由地处9号染色体上仅限于7个外显子的Cd274适度状编码。PD-L1可于再生的T细胞核、B细胞核、树突状细胞核（Dendritic cells，DC）、肝细胞核、上皮细胞核或经IFN-γ兴奋的软组织细胞核、内皮细胞核、成肌细胞核表面表述降至。PD-1和PD-L1建构对特异适度系统的冲击PD-1 与PD-L1在启动时的T细胞核表面建构后，促使PD-1 的ITSM构件域中的半胱氨酸发生甲状腺激素，进而引起三角洲酶激酶Syk和PI3K去甲状腺激素，减缓三角洲AKT、ERK等自营的再生，最后减缓T细胞核再生所需适度状及细胞核位点的mRNA和翻译成，发挥负向调节T细胞核活适度的效用。PD-L1表述调节的冲击因素PD-1是表述在特异适度细胞核上的合共兴奋介导，如T细胞核、B细胞核、DC、自然杀伤细胞核和诱发支气管细胞核（TILs），PD-L1和PD-L2为PD-1的配体，两者显出为各有不同的表述模式。PD-L1分组合成适度的低表述于外用原递呈细胞核（APCs）、以及非骨髓细胞核，如血管内皮细胞核、肾脏细胞核以及特异适度豁免口腔（如胚胎、睾丸和双眼）；PD-L2只在被启动时的肝细胞核和DC中有表述。此外，PD-L1还在细胞核上高表述，其在细胞核中的表述受到多种因素的调节，概括如下。1. 通过适度状变异和表征遗传适度去除缓冲PD-L1表述早先的深入研究看出，适度状变异和表征生物本土化学去除可以直接控制PD-L1表述，进而缓冲特异适度治疗：①适度状变异。染色体9p24.1的区的聚合反应（仅限于适度状扩充和转位）可以造成PD-L1和PD-L2表述降至，同时再生JAK2-STAT瞬时自营，降至PD-L1mRNA和酶丰度。此外，Kataoka等的深入研究挖掘出通过分心PD-L1适度状3’-非mRNA的区（UTR）也可以降至PD-L1表述。②表征生物本土化学去除。早先，两个团队的深入研究挖掘出PD-L1是BRD4的直接mRNA靶点。如Zhu等的深入研究挖掘出BET减缓剂可以显着减缓PD-L1表述；同时，深入研究挖掘出BET减缓剂可以减缓细胞核、DC和肝细胞核上的PD-L1表述，通过弱本土化外用细胞核毒适度T细胞核活适度减缓成效。Johnstone等的深入研究挖掘出BET酶减缓剂的外用活适度依赖性体内特异适度系统。蓝适度状层面分析看出，PD-L1大幅提高是BET减缓剂介导外用反应的主要系统。此外，一些深入研究还提示经典作品Ⅰ类HDAC减缓剂可以通过弱本土化PD-L1适度状分组酶与此相反效用，造成PD-L1适度状启动子保有在散乱的染色质状态，进而降至PD-L1表述。2. 在mRNA高度缓冲PD-L1表述日益多的证据了解到多种上游瞬时自营，通过再生一些与PD-L1适度状启动子的区域建构的关键mRNA位点，在mRNA高度缓冲PD-L1表述。仅限于INFγ-JAK-STAT瞬时自营，NF-κB自营、乏氧诱发位点（HIF-1）、c-Myc、MAPK自营、PI3K自营、EGFR自营、Hippo自营等。3. 通过MicroRNAs缓冲PD-L1表述日益多的证据看出，miRNAs可以直接靶向PD-L1 mRNA的3’-UTR的区控制PD-L1表述和外用特异适度。4. 通过mRNA后去除缓冲PD-L1表述深入研究挖掘出，PD-L1可以通过进行各有不同的酶mRNA后去除（PTM）来冲击其反应适度、内本土化、相对于以及生理和病症系统。仅限于通过多聚蓝素本土化缓冲PD-L1反应适度、EGF兴奋后通过蓝素本土化缓冲PD-L1酶反应适度、COP9阻遏小体5（CSN5）容蓝素缓冲PD-L1酶、GSK3β和AMPK冲击PD-L1酶甲状腺激素进而冲击PD-L1酶反应适度等。5. 通过DNA损害自营缓冲PD-L1表述如上所述，JAK-STAT-IRF1自营可以缓冲PD-L1表述，而DNA损害自营则在缓冲JAK-STAT自营上扮演关键反派。概括靶向PD-1/PD-L1自营的外用特异适度治疗的成功，为我们更好的治疗和潜在治愈提供了愿意。预见，我们将继续探索如何进一步提高外用PD-1/ PD-L1他汀的以及覆盖更广蓝的许多人。深入了解PD-1/ PD-L1酶构件，明确缓冲PD-1/PD-L1 自营的系统，将更容易开发更进一步治疗作法，克服外用PD-1/PD-L1 他汀耐药，进而提升特异适度治疗。