Nature:粘连蛋白囚禁因子Wapl促进V基因重排的机制

蛋白核内的一些免疫学过程，比如V(D)J苯基，通常是由DNA三维反式所诱导，仅限于DNA区室（compartments）、仿射相关在结构上域（topologically associated domains， 简称TADs）和蛋白核一个环（chromatin loop）等。TADs是由蛋白核一个环做成（chromatin-loop extrusion）所演化成的，而这一过程举例来说圆一个环形状的黏附蛋白蛋白（cohesion complex）。与之相比较应的是，黏附蛋白获释因子Wapl可以限制蛋白核一个环的延伸（loop extension），从而发挥起到仗向诱导的起到。

一系列抗体的产生，上有了体液免疫抵御外来病原体的主要化学成分，而抗体的多样性，是由V(D)J苯基所做到的，这一过程，举例来说Pax5所依赖性的2.8Mb长特异性重链（immunoglobulin hey chain，简称lgh）残基的挤压。然而在在此之前体B蛋白（pre-B cells）中的，Pax5是如何诱导lgh挤压的，仍旧有误。

昨日，来自奥地利Vienna Biocenter的Meinrad Busslinger研究组在Nature上发表题为Wapl repression by Pax5 promotes V gene recombination by Igh loop extrusion的篇名，阐释Pax5通过减缓Wapl，从而做到对lgh的诱导。

因为蛋白核一个环做成举例来说硬连蛋白蛋白，所以，所写首先研究在在此之前体B蛋白中的，黏附蛋白蛋白各溶质的解读前提发生推移。所写推测，在RNA素质上，相较于其他种类的免疫蛋白，在此之前体B蛋白和原B蛋白（pro-B cell）的的Wapl素质下调了四倍。蛋白质素质也有类似的推测。这些结果暗指，硬连蛋白获释因子Wapl的下调，很可能亦会缩减硬连蛋白在蛋白核上的存留等待时间。

有报道提到，Pax5可以诱导lgh残基挤压，所写整整探讨，Pax5前提可以受到影响Wapl在在此之前体B蛋白中的的解读。所写通过Pax5基因序列缺点动物模型推测，缺失了Pax5的在此之前体B蛋白，Wapl的mRNA素质缩减了4~6倍。另外，在此之前体B蛋白中的，Wapl上存在2个Pax5联结残基P1和P2，而在开花结果的B蛋白中的，联结残基减低至1个（荡然无存P2）。这些结果说明了，在在此之前体B蛋白中的，Pax5可以减缓Wapl素质。

在P1敲除动物模型中的，骨髓中的的B蛋白发育不良实际上可到在在此之前体B蛋白阶段，这说明了，B蛋白发育不良是受Wapl上Pax5联结残基P1所诱导的。另外，通过VDJ测序，所写推测，P1敲除的动物模型，在此之前体B蛋白中的VDJH的苯基比例显着减低。而在Pax5敲除动物模型中的，也举例来说推测类似的现象，并且，Pax5动物模型lgh残基无法进行时挤压。这些结果说明了，Wapl上的Pax5联结残基P1可以诱导lgh蛋白核一个环做成。

再一，所写关注Pax5对Wapl的减缓，前提亦会受到影响在此之前体B蛋白整个DNA的在结构上。所写推测，只有在B蛋白发育不良的早期阶段，Pax5可以受到影响硬连蛋白在蛋白核上的就位等待时间。并且，与正常的在此之前体B蛋白相比较来说，Pax5敲除动物模型的在此之前体蛋白和P1，P2敲除的在此之前B蛋白，其TADs中的蛋白核一个环的演化成素质显着减低；与此相比较的是，大片段的蛋白核挤压，从而演化成DNA间距的素质，却极大升高。这些结果说明了，在原B蛋白中的，Pax5的联结残基P1所诱导的Wapl素质减低，引人注意受到影响了整个蛋白的DNA在结构上。

综上所述，所写推测，在在此之前体B蛋白和原B蛋白中的，Pax5可以减缓硬连蛋白获释因子Wapl的解读，从而延长硬连蛋白在蛋白核上的就位等待时间，进而有利于蛋白核一个环做成素质的升高。这一过程是通过Wapl上的Pax5联结残基P1做到的。而且，Wapl解读素质的减低，可以引起DNA在结构上的整体推移，这也是在此之前体B蛋白中的发生高素质的V基因序列苯基的可能亦会原因之一。

值得一提的是，就在这篇Nature完全免费后的次日，预印本bioRxiv上在线发布了来自哈佛Frederich Alt实验室题为“Loop Extrusion Mediates Physiological Locus Contraction for V(D)J Recombination”的类似工作，举例来说证明了Wapl通过受到影响蛋白核一个环做成受到影响基因序列苯基的最重要起到。

原始记事：

Louisa Hill 1, Anja Ebert 1, Markus Jaritz 1, et al.Wapl repression by Pax5 promotes V gene recombination by Igh loop extrusion.Nature. 2020 Jul 1. doi: 10.1038/s41586-020-2454-y.